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Istia d'Ombrone è una località del comune di Grosseto, situata a circa 10 km a est del capoluogo.
Nel territorio che si sviluppa attorno al centro di Istia d'Ombrone sono stati rinvenuti reperti riconducibili ad un antico insediamento abitativo di epoca etrusca nella località di Poggio Cavallo.
Anche in epoca romana l'area risultava abitata, come testimoniano alcuni materali edilizi riutilizzati in epoche successive per la costruzione delle mura di Istia d'Ombrone; in quel periodo vi era anche una rete viaria che attraversava il territorio mettendolo in comunicazione con il Lago Prile e con l'entroterra.
Il centro di Istia d'Ombrone sorse invece come insediamento fortificato lungo la Valle dell'Ombrone e fu possesso dall'862 dei vescovi di Roselle, che vi ebbero diritti feudali con il titolo di conti e vi stabilirono una residenza. Passò in seguito alla famiglia Aldobrandeschi, divenendo nel 1226 un libero Comune con l'approvazione del relativo statuto; nel 1274 fu assegnato alla Contea di Santa Fiora al momento della spartizione dei beni e dei territori controllati dalla famiglia Aldobrandeschi. In epoca medievale il centro divenne anche sede di una residenza vescovile, dopo il passaggio della diocesi da Roselle a Grosseto.
Nel corso del Trecento passò sotto il controllo dei Senesi, subendo un gravissimo calo demografico tra il 1331 e il 1353, anche a causa della diffusione della Yersinia pestis che avvenne proprio nella parte finale di quel periodo. Nel Quattrocento Istia era divenuto un feudo della famiglia Piccolomini, pur continuando a mantenere lo status di libero Comune ed avendo un ampio grado di autonomia all'interno della Repubblica di Siena.
A seguito della definitiva caduta politica di Siena, Istia d'Ombrone entrò a far parte del Granducato di Toscana poco dopo la metà del Cinquecento. In seguito vi fu un altro calo demografico che venne arginato soltanto del corso del Settecento, a seguito dell'inizio delle opere di bonifica volute dai Lorena.
Durante la seconda guerra mondiale, il 22 marzo 1944 vi si perpetrò nelle vicine campagne l'eccidio di Maiano Lavacchio; il processo sommario fu tenuto nella scuola di Istia d'Ombrone appositamente sgombrata